Պրոստատ սպեցիֆիկ անտիգենի մետաբոլիզմը

Պրոստատ սպեցիֆիկ անտիգենը 34ԿԴ մոլեկուլյար զանգվածով գլիկոպրոտեիդ է, որը գրեթե գերազանցապես արտադրվում է շագանակագեղձի էպիթելում [1,2]: ՊՍԱ-ի որոշումը օգտակար է շագանակագեղձի քաղցկեղի վաղ հայտնաբերման համար և հավաստի մարկեր է շագանակագեղձի քաղցկեղով հիվանդների վարելու ընթացքում [3-5]: Սակայն ՊՍԱ-ի զգայունությունը և սպեցիֆիկությունը սահմանափակում է վերջինիս օգտագործումը որպես սկրինինգային միջոց, քանի որ ՊՍԱ-ը հյուսվածք սպեցիֆիկ չէ [6,7], ինչպես նաև քաղցկեղ սպեցիֆիկ չէ [8]:

Շագանակագեղձի քաղցկեղի ախտորոշման համար ՊՍԱ-ի զգայունության և սպեցիֆիկության բարձրացման նպատակով որոշ հետազոտություններում խորհուրդ է տրվում որոշելու ազատ և կապված ՊՍԱ-ն  կամ ազատ ՊՍԱ-ի և ամբողջ ՊՍԱ-ի հարաբերակցությունը [9-12]: Հետազոտողները ապացուցել են, որ ՊՍԱ-ի ցուցանիշը կապ ունի շագանակագեղձի ծավալի և հիվանդի տարիքի հետ և առաջարկել են սահմանել ՊՍԱ-ի տարիքային նորմատիվներ և ՊՍԱ-ի խտություն` որպես ավելի ճշգրիտ ցուցանիշներ [13,14]: Այս համաձայնեցումը հաստատել է շագանակագեղձի քաղցկեղի ախտորոշման ճշգրտությունը, սակայն դեռ հայտնի չէ, թե այլ գործոններ ինչպես են ազդում ՊՍԱ-ի ցուցանիշի վրա: Որոշ հետազոտողներ ուսումնասիրել են ՊՍԱ-ի մետաբոլիզմը. J.N.Kabalin, J.C.Hornberger, ինչպես նաև J.R.Monath et al  ուսումնասիրել են ՊՍԱ-ի էլիմինացիան երիկամներով: Նրանք եզրահանգել են, որ ՊՍԱ-ն օրգանիզմից չի հեռանում հեմոդիալիզի միջոցով և եզրակացրել են, որ ՊՍԱ-ն օրգանիզմից չի կարող հեռանալ երիկամային մեխանիզմով [15,16]: A.H.Agha et al [17] հետազոտել են կորոնարոգրաֆիայի ժամանակ վերցված արյան նմուշը: Հիմք ընդունելով ՊՍԱ-ի ցուցանիշի փոփոխությունը մինչև լյարդային ցիրկուլյացիան և լյարդից հետո` նրանք եզրահանգել են, որ ՊՍԱ-ի մետաբոլիզմի մեծ մասը տեղի է ունենում լյարդում:

Invitroհետազոտությունները ցույց են տվել, որ պլազմայում ՊՍԱ-ն կապված է α1-անտիքիմոտրիպսինի և α2-մակրոգլոբուլինի հետ` համապատասխանաբար 100կդ և 78կդ մոլեկուլյար զանգվածներով [18]: Այս կապված մոլեկուլները կազմում են պլազմայում ՊՍԱ-ի 95%-ը [19], որոնց մեծ չափերը թույլ չեն տալիս ֆիլտրվել գլոմերուլյար թաղանթով: Միայն ՊՍԱ-ի փոքր ֆրակցիան է, որ գտնվում է ազատ վիճակում, որի մոլեկուլյար կշիռը 33կդ  է, որը մոտավորապես հավասար է ալբումինի մոլեկուլային կշռին: Տեսականորեն ՊՍԱ-ի միայն այս ձևը կարող է ֆիլտրվել նորմալ երիկամով: A.H.Aghaetal հետազոտել են ՊՍԱ-ն կորոնար անոթների կատետերիզացիայի ժամանակ վերցված արյան պլազմայում, և համեմատել են թոքային, երիկամային, լյարդային շրջանառության արյան պլազմայի ՊՍԱ-ի ցուցանիշների հետ: Երիկամային և թոքային շրջանառության արյան պլազմայի ՊՍԱ-ի ցուցանիշների միջև նշանակալի տարբերություն չդիտվեց,  զգալի փոփոխություն դիտվեց լյարդի շրջանառության ժամանակ [17]: Այս արդյունքը նմանէ S.Kiliketal [20] ստացված արդյունքին: Այնուամենայնիվ, հեղինակները եզրահանգել են, որ անհրաժեշտ են լրացուցիչ հետազոտություններ  շագանակագեղձի քաղցկեղով և լյարդի պաթոլոգիայով հիվանդների մոտ ՊՍԱ-ի ցուցանիշի մեկնաբանության համար: Մենք հետազոտում էինք ՊՍԱ-ի ցուցանիշի փոփոխությունը արմատական պրոստատէկտոմիայից հետո և պատահական հայտնաբերեցինք օրինաչափություն:

Նյութը և մեթոդները

Հետազոտության մեջ ներառել ենք 18 հիվանդ, որոնց տրանսռեկտալ սոնոգրաֆիկ հսկողության ներքո կատարվել է շագանակագեղձի բիոպսիա և ախտահյուսվածքաբանական քննությամբ հաստատվել է շագանակագեղձի քաղցկեղ: Բոլոր հիվանդների մոտ Գլիսոնի ցուցանիշը` ≤7: Մինչև հետազոտության մեջ ընդգրկելը բոլոր հիվանդներից վերցվել է գրավոր համաձայնություն: Բոլոր հիվանդներին կատարվել է արմատական պրոստատէկտոմիա: Արյան պլազմայում ՊՍԱ-ի ցուցանիշը որոշվել է վիրահատությունից անմիջապես հետո և 2 օր անց: Հետազոտության համարվերցված արյան նմուշները սենյակային ջերմաստիճանում 60 րոպե պահելուց հետո ցենտրիֆուգվել են (2000g) 10 րոպեի ընթացքում: Ցենտրիֆուգելուց հետո ստացված արյան շիճուկը անմիջապես սառեցվել է և պահվել -20<sup>0</sup>C պայմաններում` մինչև օգտագործելը: Արյան շիճուկները հալեցվել են անմիջապես հետազոտությունը կատարելուց առաջ: ՊՍԱ-ն որոշվել է իմունոֆերմենտային անալիզի եղանակով` օգտագործելով Microwell PSA EIA (Synthon Bioresearch, Inc.) ռեակտիվը:    

Հիվանդները բաժանվել են երկու խմբի. A խումբ` բիլիռուբինի նորմալ մակարդակով հիվանդներ (n=14), B խումբ` բիլիռուբինի բարձր մակարդակով հիվանդներ (n=4): ՊՍԱ-ի փոփոխությունը (1 – անմիջապես վիրահատությունից հետո, 2 – 2օր անց) գնահատվել է հաշվի առնելով բիլիռուբինի մակարդակը: Վիճակագրական հաշվարկի համար օգտագործվել է SPSS11 ծրագիրը: 2 փոխկապակցված փոփոխականների համեմատությունը (ՊՍԱ-ի մակարդակը վիրահատությունից հետո և 2 օր անց) բիլիռուբինի տարբեր մակարդակներով խմբերում կատարվել է ոչ պարամետրիկ մեթոդի ընտրությամբ չակնկալելով նորմալ բաշխումը: Ոչ պարամետրիկ մեթոդը կիրառվել է երկու կապակցված խմբերի համար` Վիլկոքսոնի ռանգային նշանային տեստի միջոցով: Տեստի զրոյական հիպոթեզն է` երկու խմբերի արժեքների տարբերությունների միջնակետը հավասար է զրոյի: Այդ տեստը հիմնված է երկու խմբերի տարբերությունների բացարձակ արժեքների ռանգավորման վրա: Այնուհետև դրական և բացասական արժեք ունեցող տարբերությունների ռանգերը գումարվում են առանձին և համեմատվում իրար հետ (աղյուսակ 1): Այդ համեմատության արդյունքում Վիլկոքսոնի ռանգային նշանային տեստի Z չափանիշը ստանում է արժեք, որի համար համապատասխան սխալի հավանականությունն է հաշվարկվում (P) (աղյուսակ 2): Ըստ P-ի արժեքի որոշվում է հիպոթեզի հաստատումը կամ հերքումը (P>0,05` հիպոթեզը հաստատված է և ուսումնասիրվող պայմանը խմբերի վրա ազդեցություն չունի):

ՊՍԱ-ի ցուցանիշի նվազման վրա բիլիռուբինի ազդեցությունը որոշելու նպատակով կատարվել է ոչ պարամետրիկ կորելյացիա` Սպիրմանի տեստը:  

Արդյունքներ

Արյան պլազմայում ՊՍԱ-ի ցուցանիշների փոփոխությունը խմբերում տարբերվում էր: ՊՍԱ-ի միջին ցուցանիշների փոփոխությունը արտացոլված է նկար 1-ում և նկար 2-ում` համապատասխանաբար A և B խմբերի համար:

Նկար 1. Խումբ A, 1 – ՊՍԱ-ի միջին ցուցանիշը վիրահատությունից անմիջապես հետո, 2   - ՊՍԱ-ի միջին ցուցանիշը 2 օր անց

Նկար 2. ԽումբB, 1 – ՊՍԱ-իմիջինցուցանիշըվիրահատությունիցանմիջապեսհետո, 2 – ՊՍԱ-իմիջինցուցանիշը 2 օրանց

ՊՍԱ-ի ցուցանիշի փոփոխությունը` կապված բիլիռուբինի մակարդակից, պատկերված է նկար 3-ում:

Նկար 3. Արյան պլազմայի ՊՍԱ-ի կոնցենտրացիայի փոփոխությունը` կապված բիլիռուբինի մակարդակից

       Աղյուսակ 1

    Վիլկոքսոնի ռանգային նշանային տեստ

a -  խումբ B վիրահատության II օր < խումբ B վիրահատությունից անմիջապես հետո;  b – խումբ B վիրահատության II օր > խումբ B վիրահատությունից անմիջապես հետո; c - խումբ B վիրահատությունից անմիջապես հետո = խումբ B վիրահատության II օր; d – խումբ A վիրահատության II օր < խումբ A  վիրահատությունից անմիջապես հետո; e – խումբ A վիրահատության II օր > խումբ A վիրահատությունից անմիջապես հետո; f – խումբ A վիրահատությունից  անմիջապես  հետո = խումբ A վիրահատության II օր:

        Աղյուսակ 2

    Վիլկոքսոնի    ռանգային  նշանային  տեստ

Z – ռանգային տարբերության միջին ցուցանիշ, P – սխալի հավանականություն

Երկու համակցված փոփոխականների համեմատությունը (ՊՍԱ-ի մակարդակը վիրահատությունից անմիջապես հետո և 2 օր անց) բիլիռուբինի տարբեր մակարդակներով խմբերում կատարվել է Wilcoxon Signed Ranks տեստի օգնությամբ (աղյուսակ 1,2): Տեստը ցույց տվեց ՊՍԱ-ի ցուցանիշի նշանակալի իջեցում բիլիռուբինի նորմալ մակարդակով հիվանդների մոտ (p=0,008, α=0,05), սակայն բիլիռուբինի բարձր մակարդակով խմբում ՊՍԱ-ի ցուցանիշի փոփոխությունը նշանակալի չէ (p=0,854, α=0,05): ՊՍԱ-ի քայքայման վրա բիլիռուբինի մակարդակի ազդեցությունը որոշելու համար կատարվել է ոչ պարամետրիկ կորելացիայի Սպիրմանի տեստը (աղյուսակ 3): ՊՍԱ–ի ցուցանիշի  նվազման ինդեքսը հաշվարկվել է II օրվա ցուցանիշից հանելով I օրվա ցուցանիշը:

   Աղյուսակ 3

             Սպիրմանիρկորելացիոն տեստ

Տեստը ցույց է տվել կորելյացիոն կապ ՊՍԱ-ի տրոհման և բիլիռուբինի մակարդակի միջև (ρ=-0,413, p=0,044, α=0,05): Որքան մեծ է բիլիռուբինի մակարդակը, այնքան ցածր է ՊՍԱ-ի ցուցանիշի նվազումը:

Վերլուծություն   

H.Lilja-ն վարկած է առաջ քաշել, որ ՊՍԱ-ի մետաբոլիզմը հավանաբար կատարվում է լյարդում [21]: Ավելի ուշ A.H.Agha-ն et al ցույց տվեցին, որ ՊՍԱ-ի մետաբոլիզմի ամենահավանական տեղը լյարդն է [17]: S.V.Pizzo-ն et al, ինչպես նաև J.Travis, G.S.Salvesen տրամաբանորեն եզրահանգեցին, որ ՊՍԱ-անտիքիմոտրիպսին կոմպլեքսի չափը (մոտավորապես 90-100kD) չի կարող ֆիլտրվել գլոմերուլար ապարատի միջոցով: Առաջարկվեց, որ կապված ՊՍԱ-ն հավանաբար հեռացվում է ռեցեպտոր միջնորդված էնդոցիտոզի միջոցով լյարդում [22,23]: Ավելի ուշ հետազոտությունները [24,25] հայտնաբերեցին որոշակի լյարդային սերպին-էնզիմ կոմպլեքս ընկալիչներ, որոնք հեռացնում են կոմպլեքս միացությունները սերին պրոտեազների և նրանց պրոտեազա ինհիբիտորների միջև, ինչպես օրինակ α1-անտիքիմոտրիպսինը: Հնարավոր է, որ այս ընկալիչները ընդգրկված են ՊՍԱ α1-անտիքիմոտրիպսին կոմպլեքսի արյան շրջանառությունից զտման գործընթացում: ՊՍԱ-ի լյարդի միջոցով մաքրման այլընտրանքային մեխանիզմ են համարվում Կուպֆերի բջիջները: Այս բջիջները հեպատոցիտներ չեն, այլ մակրոֆագեր, որոնք տեղակայված են լյարդային սինուսոիդների էնդոթելում: Այս բջիջները պարունակում են Կարբոհիդրատ սպեցիֆիկ ընկալիչներ և պատասխանատու են արյան շրջանառությունից գլիկոպրոտեինների մաքրման համար [26]: Քանի որ ՊՍԱ-ն գլիկոպրոտեին է [27], ապա ՊՍԱ-ի մետաբոլիզմը հավանաբար կատարվում է ընկալիչ միջնորդված էնդոցիտոզի միջոցով Կուպֆերի բջիջներում:     

Մի շարք հետազոտողներ փորձել են գտնել կորելյացիոն կապ լյարդի ֆունկցիայի և ՊՍԱ-ի արյան կոնցենտրացիայի միջև: A.Kadayifci  et  al  չեն գտել ՊՍԱ-ի մակարդակի նշանակալի տարբերություն լյարդի պաթոլոգիայով և առողջ մարդկանց միջև [28]: P.B.Wiliams et al հետազոտել են քրոնիկ լյարդային անբավարարությամբ 10 տղամարդու, որոնց կատարվելու էր լյարդի տրանսպլանտացիա և եզրահանգել, որ սուր  լյարդային դիսֆունկցիան նշանակալի չի փոխում ՊՍԱ-ի մակարդակը պլազմայում [29]: Նմանօրինակ այլ հետազոտություններ ևս ցույց են տվել,  որ  ՊՍԱ-ի մակարդակը չի  փոփոխվում  սուր կամ քրոնիկ լյարդային պաթոլոգիայի ժամանակ [31,32]: Ի հակադրում այս հետազոտությունների S.Kilic et al ենթադրում էին, որ երիկամների և լյարդի պաթոլոգիաները կարող են փոխել ՊՍԱ-ի մակարդակը` արյան մեջ և հանգեցնել սխալ եզրահանգումների [20]: Y.Kubota et al առաջարկեցին զգուշությամբ կիրառել ՊՍԱ-ի և free total ՊՍԱ-ի հարաբերակցության ստանդարտ ցուցանիշները շագանակագեղձի քաղցկեղի ախտորոշման և փուլավորման համար սուր լյարդային անբավարարությամբ հիվանդների մոտ [32]: Կարելի է ենթադրել, որ քրոնիկ լյարդային անբավարարության ժամանակ ՊՍԱ-ի զտման նվազումը կարող է հանգեցնել արյան մեջ ՊՍԱ-ի ցուցանիշի պարադոքսալ նվազման: Լյարդի ցիռոզով հիվանդների մոտ էստրոգեն/անդրոգեն հարաբերակցությունը սովորաբար բարձրացած է: Տեստոստերոնի և դիհիդրոտեստոստերոնի մակարդակները իջած են, իսկ էստրադիոլի մակարդակը` նորմալ կամ չափավոր բարձրացած: Այս փոփոխությունները կապված են լյարդի պաթոլոգիայի սրության հետ [33,34]: Մի շարք այլ գործոններ նույնպես կարող են ազդել հորմոնալ փոփոխությունների վրա լյարդի ցիռոզի ժամանակ` սեռական հորմոն կապող սպիտակուցի գերարտադրությունը լյարդում, այս մոլեկուլի փոփոխված իզոձևերը տարբեր ստերոիդ կապող հատկություններով, պրոլակտինի մակարդակի բարձրացում, էստրոգենների կողմից Լեյդիգի բջիջների ֆունկցիայի ընկճում, լյարդում էստրոգենային ռեցեպտորների ավելացում [35]: Քրոնիկ լյարդային անբավարարությամբ տղամարդկանց մոտ տեստոստերոնի մակարդակի իջեցումը բացատրվում է մեկ այլ մեխանիզմով` պայմանավորված  IGF-I-ով  [36]: Հաստատվել է, որ IGF-I-ը խթանում է տեստոստերոնի սինթեզը և սպերմատոգենեզը [37], որի անբավարարությունը կարող է առաջացնել հիպոգոնադիզմ` պայմանավորված լյարդի ցիռոզով:      

Ինչպես տեսնում ենք, գրականության մեջ առկա են հակասական տվյալներ ՊՍԱ-ի ցուցանիշի վրա լյարդի պաթոլոգիաների ազդեցության վերաբերյալ: Մենք հետազոտում էինք ՊՍԱ-ի ցուցանիշի փոփոխությունը արմատական պրոստատէկտոմիայից հետո և հայտնաբերեցինք հետաքրքիր օրինաչափություն: Արյան նմուշները վերցվել էին վիրահատությունից անմիջապես հետո և 2 օր անց: ՊՍԱ-ի անկման արագությունը բիլիռուբինի բարձր մակարդակով հիվանդների մոտ համեմատվել է նորմալ բիլիռուբինի մակարդակով հիվանդների հետ: Վիճակագրական անալիզը ցույց է տվել նշանակալի կորելացիա բիլիռուբինի մակարդակի և ՊՍԱ-ի անկման արագության միջև (p value = 0,044): Այսպիսով` մեր տվյալները մեկ անգամ  ևս  հաստատում են  A.H.Agha-ի հիպոթեզը, որ լյարդը համարվում է ՊՍԱ-ի մետաբոլիզմի ամենահավանական տեղը:

Եզրակացություն   

Մեր արդյունքները հաստատում են այն հիպոթեզը, որ ՊՍԱ-ի նյութափոխանակությունը կատարվում է լյարդում: Թեև ՊՍԱ-ի նյութափոխանակության մեխանիզմը վերջնականորեն հաստատված չէ, այնուամենայնիվ, մեր հետազոտությունը ցույց է տվել, որ քրոնիկ լյարդային անբավարարությունը երկարացնում է ՊՍԱ-ի կիսատրոհման ժամանակը: Այս արդյունքները պետք է հաշվի առնվեն, երբ լյարդի պաթոլոգիայով հիվանդների մոտ գնահատում են ՊՍԱ-ի մակարդակը: Մյուս կողմից` հաշվի առնելով մեր արդյուքները, մենք ենթադրում ենք, որ լյարդի պաթոլոգիաները կարող են փոխել ՊՍԱ-ի մակարդակը և հանգեցնել  սխալ եզրահանգումների ինչպես շագանակագեղձի քաղցկեղի ախտորոշման փուլում, այնպես էլ ՊՍԱ-ի ցուցանիշի փոփոխության գնահատման դեպքում շագանակագեղձի քաղցկեղի բուժման ընթացքում:

Գրականություն

1. Wang W.C., Valenzuela L.A., Murphy G.P. and Chu T.M. Purification of human prostate-specific antigen. Invest Urol 1979;17:159-63.
2. Sensabaugh G.F. Isolation and characterization of a semen-specific protein from human seminal plazma: a potential new marker for semen identification. J Forensic Sci 1978;23:106-15.
3. Catalona W.J., Smith D.S., Ratliff T.L., Dodds K.M., Coplen D.E., Yuan J.J., Petros J.A. and Andriote G.L. Measurement of prostate specific antigen in serum as a screening test for prostate cancer. New Engl J Med 1987;324:1156-61.
4. Labrie F., Dupont A., Suburu R., Cusan L., Tremblay M., Gomez J.L.  and Emond J. Serum prostate-specific antigen as pre-screening test for prostate cancer. J Urol 1992;147: (3 Pt 2):846-51;
5. Stamey T.A., Yang N., Hay A.R., Mc Neal J.E., Freiha F.S. and Redwine E. Prostate specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate. New Engl J Med 1987;317:909-16.
6. Diamandis E.P., Yu H. Nonprostatic source of prostate-specific antigen. Urol Clin North Am 1997;24:275-82.
7. Black M.H., Diamandis E.P. The diagnostic and prognostic utility of prostate-specific antigen for disease of the breast. Breast Cancer Res Treat 2000;59:1-14.
8. Catalona W.J., Partin A.W., Slawin K.M., et al. Use of the percentage of free prostate-specific antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease: a prospective multicenter clinical trial. JAMA 1998;279:1542-47.
9. Stenman U.H., Leinonen J., Alfthan H. et al. A complex between prostate-specific antigen and α1-antichymotrypsin is the major form of prostate-specific antigen in serum of patients with prostate cancer: assay of the complex improves clinical sensitivity for cancer. Cancer Res 1991;51:222-6.
10. Christensson A., Bjork T., Nilsson O. et al  Serum prostate-specific antigen complexed to α1-antichymotrypsin as an indicator of prostate cancer. J Urol 1993;150:100-105.
11. Leinonen J., Lovgren T., Vornanen T. et al Double-label time resolved immunofluorometric assay of prostate-specific antigen and of its complex with α1-antichymotrypsin. Clin Chem 1993;39:2098-2103.
12. Catalona W.J., Smith D.S., Wolfert R.L. et al Evaluation of percentage of free serum prostate-specific antigen to improve specificity of prostate cancer screening. JAMA 1995;274:1214-20.
13. Babaian R.J., Miyashita H., Evans R.B., Ramires E.I. The distribution of prostate specific antigen in men without clinical or pathological evidence of prostate cancer: relationship to gland volume and age. J Urol 1992;147:837-40.
14. Collins G.N., Lee R.J., McKelvie G.B., Rogers A.C., Hehir M. Relationship between prostate specific antigen, prostate Volume and age in the benign prostate. Br J Urol 1993;71:445-50.
15. Kabalin J.N., Hornberger J.C. Prostate-specific antigen is not excreted by human kidneys or eliminated by routine hemodialysis. Urology 1991;37:308-10.
16. Monath J.R., Burkhart J.M., Freedman B.I., Pittaway D.E., Russell G.B., Assimos D.G. Effect of hemodialysis on prostate-specific antigen. Urology 1993;42:398-400.
17. Agha A.H., Schechter E., Roy J.B., Culkin D.J. Prostate specific antigen is metabolized in the liver. J Urol 1996;155:1332-5.
18. Christensson A., Laurell C.B., Lilja H. Enzymatic activity of prostate-specific antigen and its reactions with extracellular serine proteinase inhibitors. Eur J Biochem 1990;194:755-63.
19. Lilja H., Christensson A., Dahlen U., Matikainen M.T., Nilsson O., Pettersson K., Lovgren T. Prostate-specific antigen in serum occurs predominantly in complex with α1-antichymotrypsin. Clin Chem 1991;37(9):1618-25.
20. Kilic S., Yalcinkaya S., Guntekin E., Kukul E., Deger N., Sevuk M. Determination of the site of metabolism of total, free, and complexed prostate-specific antigen. Urology 1998;52:470-3.
21. Lilja H. Significance of different molecular forms of serum PSA. The free, noncomplexed form of PSA versus that complexed to alpha 1-antichymotrypsin. Urol Clin N Amer 1993;20:681-6.
22. Pizzo S.V., Mast A.E., Feldman S.R. et al In vivo catabolism of α1-antichymotrypsin is mediated by the serpin receptor which binds α1-proteinase inhibitor, antitrombin II and heparin cofactor II. Biochim Biophys Acta 1988;967:158-62.
23. Travis J., Salvesen G.S. Human plasma proteinase inhibitors. Annu Rev Biochem 1983;52:655-709.
24. Mast A.E., Enghild J.J., Pizzo S.V., Salvensen G. Analysis of the plasma elimination kinetics and conformational stabilities of native, proteinase-complexed, and reactive site cleavage serpins: comparison of alpha 1-antichymotrypsin, antithrombin III, alpha 2-antiplasmin, angiotensinogen and ovalbumin. Biochemistry 1991;30:1723-30.
25. Perlmutter D.H., Glover G.I., Rivetna M., Schasteen C.S., Fallon R.J. Identification of a serpine-enzyme complex receptor on human hepatoma cells and human monocytes. Proc Natl Acad Sci 1990;87:3753-7.
26. Kolb-Bachofen V., Schlepper-Schafer J., Vogell W., Kolb H. Electron microscopic evidence for an asialoglycoprotein receptor on Kupffer cells: localization of lectin-mediated endocytosis. Cell 1982;29:859-66.
27. Watt K.W., Lee P.J., M’Timkulu T., Chan W.P., Loor R. Human prostate-specific antigen: structural and functional similarity with serine proteases. Proc Natl Acad Sci 1986;83:3166-70.
28. Kadayifci A., Benekli M., Simsek H. et al. Prostatic acid phosphatase and prostate specific antigen in liver disease. Int Urol Nephrol 1996;28:67-71.
29. Williams P.B., Eastman J.A., Culkin D.J., et al. Influence of hepatic function on serum levels of prostate specific antigen. J Urol 1997;158:1867-9.
30. Mittal R.D., Singh M.K., Selvaraju C., Choudhuri G. Total PSA and free PSA in patients with severe liver dysfunction. Indian J Urol 2003;19:117-9.
31. Ku J.H., Kim M.E., Lee N.K., Park Y.H. and Ahn J.O. Influence of age, anthropometry, and hepatic and renal function on serum prostate-specific antigen levels in healthy middle-age men. Urology 2003;61:132-6.
32. Kubota Y., Sasagawa I., Sinzawa H. et al. Serum levels of free and total prostate-specific antigen in males with liver cirrhosis. Eur Urol 1999;36:409-12.
33. Bannister P., Oakes J., Sheridan P., Losowsky M.S. Sex hormone changes in chronic liver disease: a matched study of alcoholic versus non-alcoholic liver disease. Quart J Med 1987;63:305-13.
34. Van Thiel D.H., Gavaler J.S., Spero J.A. et al. Patterns of hypothalamic-pituitary-gonadal dysfunction in men with liver disease due to differing etiologies. Hepatology 1981;1:39-46. 
35. Terasaki T., Nowlin D.M., Pardridge W.M. Differential binding of testosterone and estradiol to isoforms of sex hormone-binding globulin: selective alteration of estradiol binding in cirrhosis. J Clin Endoc Metab 1988;67:639-43.
36. Caufriez A., Reding P., Urbain D., Golstein J., Copinschi G. Insulin-like growth factor I: a good indicator of functional hepatocellular capacity in alcoholic liver cirrhosis. J Endocrinol Invest 1991;14:317-21.
37. Tajima Y., Watanabe D., Koshimizu U., Matsuzawa T., Nishimune Y. Insulin-like growth factor-I and transforming growth factor-alpha stimulate differentiation of type A spermatogonia in organ organ culture of adult mouse cryptorchid testes. Int J Androl 1995;18:8-12.
38. Castilla-Cortazar I., Quiroga J., Prieto J. Insulin-like growth factor-I, liver function, and hypogonadism in rats with experimentally induced cirrhosis. Hepatology 2000;31:1379.     

Հարցեր, պատասխաններ, մեկնաբանություններ